Il luogo fu abitato già dai Galli cenomani e ne fu significativa prova il ritrovamento, nel 1928 nel fondo Vigna Vecchia vicino alla cascina Remondina, di quattordici falere d'argento risalenti al sec.III-I a.C., perfettamente conservate e ora al Museo archeologico di Brescia. Funzione delle falere era decorare le armature di ferro o di bronzo all'incrocio delle corregge: appaiono ornate da un giro di teste sulla fascia esterna al centro, nel quale in alcune compare la "triskele", a tre raggi serpeggianti, uno dei motivi più caratteristici dei celti orientali. Nel 1955 furono ritrovate, vicino alla cascina Gavrine Nuove, oltre 4 mila monete cenomani d'argento (circa 30 chili), alcune con leone stilizzato simile a scorpione, altre con leone proboscidato, altre con leone-chimera.

La presenza romana è documentata da epigrafi e dalle tracce della centuriazione, che aveva la "limitatio" proprio sulla via Brescia-Manerbio (via Praetoria). Nella zona furono erette più fortificazioni contro le invasioni barbariche e intorno alla più grande, il castello, crebbe nel Medioevo il primo abitato. Il castello sorgeva a ovest dell'attuale statale e aveva le porte a est, di fronte all'odierna strada della Breda, probabilmente con torre e ponte levatoio, nel luogo dove fu poi eretto il campanile; e a ovest, circa a metà dell'attuale via Venti Settembre. Il maniero fu distrutto nel 1091 dall'esercito imperiale di Enrico IV.

Manerbio, sempre soggetto a un vicario del Comune di Brescia, era sede di una pieve. Fu di Manerbio il vescovo Manfredo, primo accusatore di Arnaldo da Brescia e fondatore di una comunità cistercense femminile, che in seguito si trasfer" alla chiesa dei Santi Felice e Fortunato. Il paese fu nei secoli occupato, a turno, dalle truppe di Federico II nella prima metà del '200, dai Malatesta all'inizio del '400 e dai Visconti. Passò infine ai Veneziani, salvo alcuni periodi del '400 in cui fu occupato ancora dai Milanesi.

Durante la permanenza dei Francesi nel Bresciano nel 1509, i Gambara cercarono di usurpare Manerbio unendolo al loro feudo, ma non vi riuscirono per l'opposizione di Brescia e anche per il mancato assenso del re di Francia Luigi XII. Per la sua importanza, Manerbio assistette a frequenti passaggi e soste di eserciti.

Il ritratto del paese che fa Giovanni da Lezze nel 1609-10 lo descrive con 3 mila abitanti, circondato da terreni fertilissimi.

Nel 1797, all'arrivo dei Francesi, anche a Manerbio fu innalzato l'albero della libertà. Col ritorno degli Asburgo il paese ebbe i suoi patrioti, tra i quali Giacomo Bontardelli, nella cui casa fu istituita, alla scoppio delle Cinque giornate di Milano nel marzo 1848, la Guardia nazionale, che però restò inattiva a causa delle minacce austriache. Di Manerbio era Fortunata Gallina, fidanzata di Tito Speri.

Nel 1907 sorse a Manerbio il lanificio Marzotto, che ebbe grande significato per l'economia, fino allora soltanto agricola, del paese.